Tras presentar someramente de qué se trata esta forma de dolor, seguimos hablando de dolor neuropático.
Eva: Retomando la entrada de la semana pasada, habíamos mencionado que el dolor neuropático es consecuencia de la propia lesión o enfermedad del sistema nervioso. Pero, puesto que la extensión del sistema nervioso es muy amplia, ¿qué es lo que podemos encontrarnos a cada uno de estos niveles?
Carlos: El dolor neuropático se siente en una zona de nuestra anatomía, a veces más delimitada, otras veces difusa, en ocasiones muy extensa. Pero, generalmente, la proyección anatómica del dolor no corresponde con la presencia de un daño local de los tejidos, ni musculoesqueléticos ni neurales, ubicados en esa zona concreta. Es más, los mecanismos neurofisiologicos implicados en la generación de ese dolor ni siquiera se encuentran en su mayor parte localizados en el área de proyección de síntomas.
Eva: Para tratar este tema, hemos decidido emplear un gráfico del artículo de Schmid (1) que os animamos a leer. Si el inglés os cuesta, os invitamos humildemente a que leáis esta entrada.
Carlos: Podemos hablar de 4 localizaciones para clasificar los mecanismos implicados en el dolor neuropático. Empecemos hablando de lo que ocurre en los tejidos periféricos.
Eva: Y, empezando desde la periferia, podemos encontrarnos cambios tanto estructurales como metabólicos de estos tejidos periféricos. Recientemente, gracias a estudios realizados en animales, sabemos que cuando provocamos un daño intencionado a un nervio se va a producir un efecto llamada de las células inmunes del cuerpo (2,3), esas que se encargan de defendernos. Estas células, al llegar a la zona de la lesión y ver el “desperfecto”, van a reaccionar liberando mediadores inflamatorios para alertar de la situación. Uno de esos mediadores, las citokinas, va a disminuir el umbral de descarga de las neuronas y a inducir una actividad ectópica tanto de las neuronas que conducen información mecánica como dolor(4,5). Esto quiere decir que frente a estímulos leves por los que antes las neuronas mecanosensitivas y nociceptoras ni se inmutarían, ahora sí lo harán.
Carlos: Hablamos de un proceso de sensibilización periférica, de la inflamación neurogénica.
Eva: Como os he comentado, habitualmente estos estudios se realizan en ratas en las que se constriñe un nervio, provocando por lo tanto una pérdida axonal, es decir, el nervio se degenera. Sin embargo, sabemos que compresiones leves pueden producir una inflamación en el nervio y desencadenar un comportamiento de dolor neuropático(6).
Carlos: Hasta hace no mucho, se pensaba que estas compresiones de baja intensidad tan sólo eran capaces de provocar respuestas parestésicas. Pero, estudiados en profundidad los procesos de neuroinflamación e inflamación neurogénica, se entiende esta posibilidad de dolor desde el nervio, sensibilizado por la inflamación a los estímulos mecánicos. Más adelante hablaremos de la mecanosensibilidad neural más a fondo, de momento, ahí queda la idea.
Eva: Si continuamos indagando sobre lo que pasa cuando un nervio se lesiona, veremos que se puede producir una destrucción del nervio en sentido antidrómico y ortodrómico. Esto quiere decir que el nervio se va a degenerar desde el punto de la lesión hacia la periferia y hacia el centro del cuerpo, es decir, hacia la médula espinal. Y aquí, como podéis entender, también vamos a observar cambios. Empecemos por el ganglio de la raíz dorsal, donde se encuentran los cuerpos de las neuronas aferentes sensitivas. A raíz de la lesión en el nervio, a ese nivel también vamos a encontrar células inmunes, que a su vez, van a liberar mediadores de la inflamación. Por tanto, a este nivel también se va a producir una actividad ectópica del ganglio de la raíz dorsal(7). El hecho de que los cuerpos celulares de otras neuronas estén cerca de la zona donde se encuentra este ganglio puede provocar que se alteren sus umbrales de respuesta(1). Es decir, que neuronas sanas que tengan un origen diferente al ganglio de la raíz dorsal afectado se pueden ver expuestas a este proceso neuroinflamatorio con todas sus consecuencias. Y por consecuencias, me refiero a que podría explicar el hecho de que tengamos síntomas de dolor neuropático fuera de las zonas de inervación propias de ese nervio lesionado.
Carlos: Vemos cómo un área especialmente indicada en la generación del dolor neuropático es el ganglio de la raíz dorsal. Esta pequeña lenteja en la raíz posterior del nervio es una aglomeración de los núcleos de las primeras neuronas sensitivas. Es algo así como el cerebro del nervio periférico, una zona con mucho trajín neurofisiológico, con mucha relevancia en relación con la mediación química previa a la primera sinapsis. Un estado de hiperexcitabilidad a este nivel va a condicionar fenómenos de neuroinflamación relacionados con el dolor neuropático.
Eva: Y, si seguimos avanzando, dejando atrás al ganglio de la raíz dorsal, llegamos a la médula. A este nivel también se van a producir cambios si la lesión del nervio ha sido importante. Pensad que los nervios que llevan información sensitiva a la médula espinal a veces llegan varios niveles por arriba o por abajo antes de entregarla, es decir, antes de realizar la sinápsis en el asta dorsal de la médula(8). Por lo tanto, si se produce una respuesta inflamatoria a nivel de la médula espinal, es probable que obtengamos unos umbrales de respuesta disminuidos de las fibras sensitivas de forma multisegementaria, esto es, a varios niveles. Se ha observado también que si se produce una pérdida axonal muy importante de un nervio periférico de un lado del cuerpo, se produce también inflamación en el ganglio de la raíz dorsal y de la médula contralateral, del otro lado del cuerpo(9,10). Este mecanismo podría explicar por qué algunos pacientes que tienen síntomas a consecuencia de un nervio atrapado en un lado del cuerpo, presentan síntomas también en esa zona pero del lado contrario.
Carlos: Y, por último, aunque quizás mucho más importante, tenemos el cerebro. La capacidad representacional del córtex cerebral es fundamental para una proyección somatotópica correcta. Si el cerebro no entiende, ni representa, ni proyecta bien la anatomía de la que es responsable, la generación de las diferentes percepciones entre las que incluimos el dolor no van a funcionar con corrección. Los pacientes con dolor neuropático sufren un proceso de reorganización cortical qué supone una desorganización de estas funciones representacionales… Aunque creo que lo vamos a dejar aquí que esta entrada se ha alargado demasiado. Seguiremos la semana que viene con todo esto.
- Schmid AB, Nee RJ, Coppieters MW. Reappraising entrapment neuropathies–mechanisms, diagnosis and management. Man Ther [Internet]. 2013 Dec [cited 2014 Oct 12];18(6):449–57. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1356689X13001240
- Mueller M, Leonhard C, Wacker K, Ringelstein EB, Okabe M, Hickey WF, et al. Macrophage Response to Peripheral Nerve Injury: The Quantitative Contribution of Resident and Hematogenous Macrophages. Lab Investig [Internet]. 2003 Feb 1 [cited 2015 Mar 11];83(2):175–85. Available from: http://dx.doi.org/10.1097/01.LAB.0000056993.28149.BF
- Moalem G, Xu K, Yu L. T lymphocytes play a role in neuropathic pain following peripheral nerve injury in rats. Neuroscience [Internet]. 2004 Jan [cited 2015 Mar 2];129(3):767–77. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306452204007407
- Grossmann L, Gorodetskaya N, Baron R, Jänig W. Enhancement of Ectopic Discharge in Regenerating A- and C-Fibers by Inflammatory Mediators. J Neurophysiol [Internet]. 2009;101(6):2762–74. Available from: http://jn.physiology.org/.abstract
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- Schmid AB, Coppieters MW, Ruitenberg MJ, McLachlan EM. Local and remote immune-mediated inflammation after mild peripheral nerve compression in rats. J Neuropathol Exp Neurol [Internet]. 2013 Jul [cited 2015 Mar 11];72(7):662–80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23771220
- Schäfers M, Sommer C, Geis C, Hagenacker T, Vandenabeele P, Sorkin LS. Selective stimulation of either tumor necrosis factor receptor differentially induces pain behavior in vivo and ectopic activity in sensory neurons in vitro. Neuroscience [Internet]. 2008 Nov 19 [cited 2015 Feb 9];157(2):414–23. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030645220801316X
- Cervero F, Iggo A, Molony V. Ascending projections of nociceptor-driven Lamina I neurones in the cat. Exp Brain Res [Internet]. 1979 Mar [cited 2015 Mar 11];35(1). Available from: http://link.springer.com/10.1007/BF00236790
- Koltzenburg M, Wall PD, McMahon SB. Does the right side know what the left is doing? Trends Neurosci [Internet]. Elsevier; 1999 Mar 3 [cited 2015 Mar 11];22(3):122–7. Available from: http://www.cell.com/article/S0166223698013022/fulltext
- Jancálek R, Dubový P, Svízenská I, Klusáková I. Bilateral changes of TNF-alpha and IL-10 protein in the lumbar and cervical dorsal root ganglia following a unilateral chronic constriction injury of the sciatic nerve. J Neuroinflammation [Internet]. 2010 Jan [cited 2015 Mar 11];7(1):11. Available from: http://www.jneuroinflammation.com/content/7/1/11
